بررسی برهمکنش داروهای ایفوسفامید و سیکلوفسفامید با حامل دارویی Calix[4]arenes2 با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی

کد مقاله : 1186-IACC7

نویسندگان

سیما اسمعیل‌پور *1، داوود عاجلو2 10 2دانشگاه دامغان

چکیده مقاله

مقدمه در سال‌های اخیر، با افزایش سرعت صنعتی شدن کشورها، بیماری‌های مختلفی به ویژه سرطان افزایش یافته است [1]. سرطان با رشد و تکثیر غیر طبیعی سلول‌ها مشخص می شود که می‌تواند به سایر قسمت‌های بدن نیز گسترش یابد. این بیماری طیف وسیعی از بیماری‌ها را با بیش از 100 نوع مختلف در بر می گیرد، که همگی از تقسیم سلولی کنترل نشده درقسمت‌های مختلف بدن انسان ناشی می‌شوند [2]. در صورت عدم کنترل، این بیماری می‌تواند کشنده باشد و به درمان طولانی مدت نیاز است. این بیماری علاوه بر این که سلامتی جسم را به چالش می‌کشد، بلکه فشار مالی و عاطفی قابل توجهی را بر بیماران و خانواده‌هایشان تحمیل می‌کند [3]. ایفوسفامید (IFO) نوعی داروی شیمی درمانی است که در درمان انواع سرطان در بزرگسالان و کودکان موثر است. همچنین یک داروی مشابه به IFO به نام سیکلوفسفامید (CPA) وجود دارد که هرکدام از این داروها مزایای مشخصی دارند [4]. سیستم‌های دارورسانی نقش مهمی در زمینه درمانی ایفا می‌کنند و امکان انتشار هدفمند و کنترل‌شده ترکیبات دارویی در بدن را فراهم می‌کنند [5]. Calix[n]arenes (تعداد واحدهای فنولی n=)، یکی از مولکول‌های ماکروسیکلیک است که در سال‌های اخیر در دارورسانی و سیستم‌های حسگر دارو مورد توجه قرار گرفته است. علاوه بر این، این مولکول‌ها به عنوان حامل دارو در درمان سرطان مورد استفاده قرار گرفته اند. ریزمحیط های تومور را حساس می‌کند و رهاسازی کنترل شده را فراهم می‌کند. علاوه بر این موارد، فرصتی را برای محافظت از داروها در برابر واکنش های جانبی که باعث غیرفعال شدن می شوند، فراهم می‌کند [6]. ایفوسفامید و سیکلوفسفامید داروهای شیمی درمانی قوی هستند که معمولا در درمان سرطان‌های مختلف استفاده می‌شوند. با این حال، تجویز سیستمیک آنها می تواند منجر به عوارض جانبی و آسیب به بافت‌های سالم شود. بررسی برهمکنش آن‌ها با Calix[n]arenes برای توسعه یک سیستم دارورسانی خاص تر و هدفمندتر بسیار مهم است. بنابراین، هدف اصلی این مطالعه بررسی و درک مکانیسم جذب ایفوسفامید و سیکلوفسفامید بر روی Calix[4]arene2 با استفاده از شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی و به دست آوردن یک سیستم حامل داروی ضد سرطان است. بخش نظری در این تحقیق از نرم افزار Materials Studio 8.0 برای بررسی برهمکنش داروهای نامبرده با حامل دارویی شبیه سازی کل سیستم استفاده شده است. ابتدا سیستم‌های حامل دارویی و داروها را بهینه شدند. برای تعادل سیستم، تمام ساختارهای تولید شده از نظر هندسی با استفاده از الگوریتم هوشمند Materials Studio و ماژول Force field با میدان نیروی COMPASS به حداقل رسید [7]. جعبه شبیه سازی با حجم Ȧ3 20×20×20 با استفاده از ماژول "Build Crystals" برای انجام تمامی شبیه سازی دینامیک مولکولی ساخته شد. میدان نیروی یکسان در همه شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی اعمال شد. در شبیه سازی ها از مجموعه کانونی استفاده شد که دارای تعداد اتم، حجم و دما ثابت (NVT) در دمای 298 کلوین می‌باشد. یافته ها در این مطالعه، برهمکنش بین مولکول‌های دارویی (ایفوسفامید و سیکلوفسفامید) و حامل دارویی (Calix[4]arene2) مورد بررسی قرار گرفت. تمرکز اصلی مقایسه برهمکنش های تکی ایفوسفامید و سیکلوفسفامید با حامل دارویی است. انرژی های برهمکنش طبق معادله (1) محاسبه و نمودار آن در شکل 1 آورده شده است. بر اساس نمودار(1)، مقادیرمنفی انرژی برهمکنش نشان می‌دهد که برهمکنش داروهای مورد مطالعه و حامل دارویی از نظر ترمودینامیکی پایدار است. شکل (1) نمودار انرژی برهمکنش داروها با حامل دارویی. همچنین از این مقادیرمی توان نتیجه گرفت که کمپلکس حامل دارویی با داروی IFO پایداری بیشتری (انرژی برهمکنش منفی‌تر) نسبت به داروی CPA دارد. شماتیک حامل دارویی Calix[4]arene2 با داروهای ایفوسفامید و سیکلوفسفامید در شکل (2) نشان داده شده است. Calix[4]arene2-CPA Calix[4]arene2-IFO شکل (2) ساختار فضایی برهم کنش حامل دارویی Calix[4]arene2 با داروهای ایفوسفامید و سیکلوفسفامید همچنین برای بررسی بیشتر برهمکنش‌های حامل دارویی (Calix[4]arene2) با داروهای مورد مطالعه در مقیاس‌های اتمی، تابع توزیع شعاعی (RDF) مورد بررسی قرار گرفت [8]. برای یک جفت اتم A و B، تابع توزیع شعاعی gA-B(r)، که توزیع احتمال یافتن اتم‌های B را در اطراف اتم‌های مرجع A در فاصله r نشان می‌دهد، به صورت زیر تعریف می‌شود: در این معادله،nB تعداد اتم های B در اطراف اتم های A است که در داخل یک پوسته کروی با شعاع r قرار گرفته اند و ∆r نشاندهنده ضخامت و NB تعداد کل اتم های B را در سل شبیه سازی با حجم V نشان می دهد. آنالیزهای RDF برای حامل دارویی نسبت به داروهای ایفوسفامید و سیکلوفسفامید انجام شد و نمودار آن‌ها در شکل (3) آورده شده است. برای تجزیه و تحلیل RDF، مرکز گروه های آروماتیک برای هر مولکول دارو در سیستم و مرکز حامل دارویی در نظر گرفته شد. در شکل 3، مشاهده می‌شود که احتمال جذب IFO و همچنین CPA در حدود فاصله 1 تا 1.2 انگستروم از مرکز calix وجود دارد و همچنین از شدت پیک ها می‌توان متوجه شد که داروی IFO نسبت به CPA جذب بیشتری دارد. شکل (3) نمودار RDF حامل دارویی نسبت به داروهای ایفوسفامید و سیکلوفسفامید نتیجه ‌گیری در این مطالعه ، شبیه سازی دینامیک مولکولی برای مقایسه برهمکنش بین داروهای ضد سرطان و حامل دارویی (Calix[4]arene2) انجام شد. با توجه به نتایج شبیه سازی، انرژی های برهمکنش هر کمپلکس برای درک ماهیت برهمکنش اصلی بین مولکول های دارویی و حامل دارویی مورد بررسی قرار گرفت. وقتی برهمکنش دو دارو با حامل دارو مقایسه شد، مشاهده کردیم که هر دو دارو پایدار هستند ولی داروی ایفوسفامید از نظر انرژی مناسب تر است. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که تداخل داروهای شیمی‌درمانی مانند ایفوسفامید و سیکلوفسفامید با Calix[4]arene2 ممکن است مزایای قابل توجهی در درمان سرطان داشته باشد. داروها را می‌توان با استفاده از سیستم‌های دارورسانی مبتنی بر Calix[4]arene2 به سلول‌های سرطانی با دقت و موفقیت بیشتری رساند و کارایی درمان‌ها را بهبود بخشید. این سیستم ها می توانند با کاهش احتمال رسیدن داروها به بافت های غیر هدف، عوارض جانبی را کاهش دهند. این حامل دارویی می‌توانند از داروها محافظت کنند و به انتقال پایدار آنها کمک کنند.

کلیدواژه ها

ایفوسفامید، سیکلوفسفامید، دارورسانی، ضد سرطان، شبیه سازی دینامیک مولکولی

وضعیت: چکیده برای ارائه به صورت پوستر پذیرفته شده است