| مطالعات کیوسار سه بعدی آگونیستهای گزینش پذیر SST5برای درمان هیپرانسولینیسم مادرزادی |
| کد مقاله : 1152-IACC7 |
| نویسندگان |
|
بهمن صادقی1، اسلام پوربشیر *2، علی پورعلی1 1دانشگاه محقق اردبیلی 2شیمی، علوم پایه، محقق اردبیلی، اردبیل، ایران |
| چکیده مقاله |
| غلظت انسولین توسط مکانیسم‌های مختلفی در بدن تنظیم می‌شود.هیپرانسولینیسم مادرزادی (CHI)یک بیماری نادر است که با ترشح غیرقابل تنظیم انسولین توسط سلول های بتای جزایر لانگرهانس پانکراس ایجاد می شود و منجر به هیپوگلیسمی (افت قند خون) می شود. این شایع ترین علت هیپوگلیسمی مداوم و شدید در دوران نوزادی و اوایل کودکی است. تعیین علت زمینه‌ای هیپرانسولینیسم برای درمان این وضعیت، به ویژه در کودکان مبتلا و بدون پاسخ به دیازوکسید، حیاتی است. این بیماری یکی از شایع‌ترین علت هیپوگلیسمی شدید و پایدار در نوزادان تازه متولد شده است. سوماتواستاتین یک هورمون پپتیدی14 آمینواسیدی با طیف وسیعی از اعمال بیولوژیکی است. که از طریق 5 زیرگروه گیرنده شامل( (SST1-SST5 ) تنظیم می‌شود. نقش فیزیولوژی رایج سوماتواستاتین‌ها کاهش ترشح هورمون‌ها در بافت‌های مختلف بدن است. علاوه بر این فعالسازی SST5 اثرکمتری بر ترشح گلوکاگون دارد. روابط کمی ساختار-فعالیت QSAR)) برای چندین دهه در توسعه روابط بین خواص فیزیکوشیمیایی مواد شیمیایی و فعالیت‌های بیولوژیکی آنها برای به دست آوردن یک مدل آماری قابل اعتماد برای پیش بینی فعالیت ترکیبات شیمیایی جدید استفاده می‌شود. در این تحقیق ما در ابتدا مجموعه داده های مورد نیاز را که شامل 19 ترکیب ازمشتقات 4-آزیتیدینیل-پیریدین با استخلاف‌های 3و5 جانشین شده و 14 ترکیب از مشتقات 4-(3-آمینوپیرولیدینیل)-3آریل-5-(بنزیمیدازول-2-آریل)پیریدین و 9 ترکیب از مشتقات با پایه 3- آمینوپیرولیدین جمع آوری کردیم. برای آنالیز کیوسار 3 بعدی این ترکیبات، ابتدا ساختارهای مولکولی این ترکیبات را با استفاده از نرم افزارSYBYL-X رسم کرده و بهینه سازی کردیم. و فعالیت هر کدام را به مقیاس لگاریتمی تبدیل کردیم . برای اعمال روش کیوسار 3 بعدی(3D-QSAR )مجموعه داده ها را به صورت تصادفی به 2 دسته داده های آموزشی و داده های آزمون دسته بندی کردیم. داده های آموزشی با در نظر گرفتن توزیع داده های بیولوژیکی و تنوع ساختاری انتخاب می شوند. در گام بعدی که میخواهیم روشهای کومفا(CoMFA)و کومسیا (CoMSIA)روی داده ها اعمال کنیم، ابتدا یک دیتابیس از مجموعه داده ها تشکیل می دهیم. سپس برای مشاهده و مقایسه هم ترازی مولکول ها ، یکی از ساختار ها که دارای بیشترین اکتیویته هست را به عنوان ساختار الگو انتخاب کرده و قسمت هایی از آن که در تمام ساختارها مشترک است به عنوان مبنا انتخاب کردیم . سپس همه مولکول ها از قسمت ساختاری مشترک روی هم سوار می شوند . و در نهایت با استفاده از کانتورمپ های کومفا و کومسیا و روش های حداقل مربعات جزیی (PLS) اثرات درمانی ساختارها پیش بینی می شود. و سپس ترکیبات جدید از روی اطلاعات بدست آمده پیش بینی و یا طراحی شدند. با استفاده از این مدل‌ها مقدارq2 برای کومفا ، کومفا-تمرکزمیدانی و کومسیا به ترتیب 0.173 ،0.427 و 0.29بدست آمد. از بین این مدل‌ها،مدل کومفا-تمرکزمیدانی با تعداد 5 کامپوننت قدرت پیش بینی خوبی را نشان داد.مقدار r2pred هم برابر 0.978 بدست آمد که توانایی قابل قبولی برای مدل پیش بینی است. طبق نتایج آنالیزکومفا-تمرکزمیدانی نسبت به مدل‌های دیگر قویتر و قدرت پیش بینی بالاتری برخوردار بود که این مسأله اهمیت میدان های فضایی و الکترواستاتیکی را در فعالیت این ترکیبات نشان می‌دهد.در این مطالعه برای اولین بار روش 3D-QSAR بر روی آگونیستهای گزینش‌پذیر SST5 انجام می شود و استفاده از این روش نقاط کلیدی مهمی در طراحی ترکیبات جدید را آشکار می کند. همچنین باعث کاهش هزینه و افزایش سرعت در سنتز ترکیبات دارویی جدید می شود و فرایند طراحی دارو را با تغییرات هدفمند در ساختارهای ملکولی ساده تر میکند. |
| کلیدواژه ها |
| کمومتریکس،کومفا،کومسیا،طراحی دارو،کیوسار سه بعدی،هیپرانسولینیسم مادرزادی |
| وضعیت: چکیده برای ارائه به صورت پوستر پذیرفته شده است |